餘順天（劉德華飾演）是黑道大佬餘南（鄭則仕飾演）的義子，馮振國綽号地藏（古天樂飾演）是餘順天二十幾年出生入死的黑道兄弟。
2004年某天，地藏的場子混迹販毒分子，餘南知曉消息便命餘順天将其帶到跟前。由于餘南痛恨毒品，曾要求地藏立誓決不沾染毒品。當得知地藏有販毒嫌疑的時候，沒有給其解釋機會，情急之下命餘順天實施家法。所謂家法，就是斬斷地藏的手指，将其逐出社團。餘順天在懇求無效之後，選擇聽從命令将地藏的三根手指斬斷。
地藏因此懷恨在心，從此銷聲匿迹。餘順天後來也脫離社團，走向白道。
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與此同時，緝毒警林正風（苗僑偉飾演）與妻子一同執行任務時，林妻因公殉職，留下幼女。林正風從此也更加堅定緝毒的決心。
十五年之後，也就是2019年，餘順天已經是投資大鳄，且擁有嬌妻鄒文鳳（林嘉欣飾演）。而此時地藏也化身為毒枭。林正風的女兒已經長大，林正風依然與毒販周旋。
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餘順天正和妻子苦惱生育小孩的事情，不巧前女友陳靜美（周秀娜飾演）寫來遺信，順天從信中得知原來當時靜美離他而去時已經有孕在身。兒子已長大成人，叫丹尼，但是已經染上毒瘾，靜美彌留之際寫信将丹尼托付給順天。
順天按照靜美提供的消息趕往菲律賓，在菲律賓警方的配合下很快找到丹尼，但是很不幸，丹尼失足掉下高樓，當場斃命。
順天悲痛欲絕，發誓一定要以自己的方式懲罰所有毒販。于是一場針對香港四大毒販的報複行動拉開序幕。
地藏正好是四大毒販之首，看着其他三個毒販紛紛被殺，開始調查并很快得知是餘順天在挑戰他們。這時舊恨新仇湧上心頭，地藏決意報複。
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餘順天與鄒文鳳一直未孕，各種原因交織在一起，鄒文鳳毅然決定與餘順天離婚。不巧，鄒文鳳在簽署離婚協議的當天，不幸被地藏派去警告餘順天的殺手意外殺害。
這一舉動徹底激怒餘順天。餘順天絲毫不理會林正風的好言相勸，決定找地藏拼命。而此時地藏正在享受警方的二十四小時保護，沒想到餘順天布局引開警方并追殺地藏。
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兩人驅車在公路、街道、地鐵站上演驚心動魄地追逐遊戲。最終兩人在地鐵軌道上被地鐵強行停止。
昏迷片刻之後的兩人吐露心聲，餘順天一定要地藏償命。緊急關頭，林正風趕到。餘順天與地藏提槍相對，林正風舉槍示警，但是兩人絲毫不為所動。數聲槍響之後，兩人同時中彈斃命。
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齊集劉德華和古天樂兩位人氣影帝的作品雖然不及第一部反響大，但是“以毒攻毒”似乎是這一系列的精髓。
人們都在說港片要如何再次回歸，殊不知黃金時代已逝，重塑輝煌談何容易。
試想，如劉德華、古天樂等一幹标志性影星逐漸老去的時候，有誰能夠傳承港片的精髓？古語雲：強弩之末勢不能穿魯缟。作為四大天王的忠實擁趸，情何以堪！
衷心希望港片能再現《無間道》的巅峰，讓如筆者這般繼續保有那份情懷。
