第一集:靈丹妙藥

本集主要介紹兒童急性白血病,氨基蝶呤最早被證明對癌症局部有效,但無法阻止癌細胞擴散。

當時存在的幾種癌症療法:

1)外科手術切除腫瘤

2)X光線——放療,“熱刀”,可以到達手術刀抵達不了的地方

3)化療:芥子氣對白細胞的抑制作用——氮芥;治療癌症的藥物本身也會緻癌

Dr. Sidney Farber 用向公衆籌款的方式創立了吉米基金會,并與瑪麗·拉斯克聯手向私人及政府籌募,建立了NCI(由朱布羅德擔任主管),形成了一個巨大的化學品庫便于研究;兩位科學家用從兩種藥組合使用治療兒童急性白血病,演變為四種藥VAMP療法(聯合化療)。把癌症從一個無人願意提及的事情轉變為國家的優先事項。

第二集 盲人摸象

本集主要介紹乳腺癌(實體瘤,社會影響力大)的研究及治療。

最早的乳腺癌手術療法:霍爾斯特德根治術,但其理論有部分錯誤。後來,伯納德·費舍爾質疑該理論,提出癌細胞通過血液/淋巴系統轉移,提倡“腫塊切除術”,他說“我們相信上帝,除了他其他人都要有數據”(In god we trust, all others need data)。該治療法得到了女性的支持,于是開始了長達十年的對照試驗,事實證明根治術組和腫塊切除組的生存率基本一緻。

以往使用細胞生長抑制劑治療癌症的時代一去不返,人們需要理解癌症基本機制才能研發新一代藥物,當時存在的三個主要理論:1)病毒導緻癌症是一個主流,宮頸癌(HPV)、肝癌(甲肝、乙肝病毒);2)化學論(環境論),肺癌(香煙) (流行病學調查),苯、氯仿、甲醛均緻癌;3)基因論,部分癌症有遺傳性、癌細胞增殖等均指向基因。

事實上三者均為獨立因素,但沒有一個完整的理論将三者串聯。後來,借由勞斯肉瘤病毒(4個基因中有一個oncogene(即SRC基因,存在于所有生物體内))可以近距離地觀察癌症的産生。事實證明,三個理論都沒錯,隻不過他們不是充分條件,緻癌基因才是。

理論:尋找緻癌基因,分離所有基因并将它們滴落到正常細胞裡,觀察該細胞是否會變成癌細胞。第一個人類找到的緻癌基因:RAS基因。幾十個其他緻癌基因也逐漸被找到,但實驗室的發現與臨床應用有很大距離,隻能呼籲将優先級從治療轉移至預防。

骨髓一直是化療需要重點關注的地方,“STAMP”計劃(實體瘤自體移植),使用5倍劑量的化療藥物後再回輸患者自己的骨髓。醫院和患者雙向願意開展這種治療。但長期調查顯示,經過這種治療後患者存活率沒有提高。

1970s時,專家們開始發現可以針對的癌變部分(特定癌基因對應某一種癌症),從而與正常部分區分——靶向治療,使用基因工程制造的抗體抑制癌細胞增殖(herception赫賽汀針對乳腺癌)。惡性HER-2基因會異常增殖,部分乳腺癌細胞表面布滿HER-2基因。該藥被證實顯著有效。同樣是靶向治療,CML(慢性髓細胞白血病)被發現是兩個染色體異常易位,藥物伊馬替尼(格列衛)被發明,事實證明顯著有效。

PS:乳腺癌的新手術方法:通過手術取出乳腺前哨淋巴結,判斷癌細胞是否擴散。

第三集 尋找阿克琉斯之踵【為了便于理清思路,本文有局部順序調整】

本集主要介紹了21世紀以後癌症研究的進展

一、靶向治療

盡管人們了解癌症是由基因突變所緻,但想要發現所有突變基因卻不是那麼簡單。每種癌症可能含有50-100個基因的突變,所以之前的發現隻是冰山一角。例如結腸癌就是由一系列基因突變所緻。21世紀,人類基因圖譜被檢測出來,這是一個正常人體的基因組序列;此外,各類癌症基因組圖譜也被逐漸發現,第一個現世的是腦瘤基因圖譜。另一個重要的發現是:除了此前被發現的緻癌基因(“油門”,促使細胞增殖)外還存在腫瘤抑制基因(“刹車”,當其受損時無法阻止細胞分裂),它和緻癌基因聯合使癌細胞異常增殖。

另一方面,靶向治療僅僅是循序進展,研發藥物成本很高因此藥物價格極為昂貴,并且患者體内可能産生耐藥。醫院裡有财務導航員,幫助患者度過财務難關。提升基礎研究的效率是解決藥價高之道。這也導緻了化療仍然是癌症治療的主流。

靶向藥物的耐藥:華制藥針對罕見的肺癌突變基因,ALK基因,開始研發針對其的藥物LDK。即便如此,許多類似藥物會産生耐藥,即該突變基因會變異(癌症的演變是動态過程),使藥物失效。

癌細胞中基因的變異存在随機性,這些特定的突變賦予了癌症特性,即癌症的阿克琉斯之踵(突變給予癌症力量,但也是其存在漏洞),給精準治療提供思路。約200個造成了絕大多數癌症的基因彙集到12條通路(由緻癌基因和腫瘤抑制基因共同形成的通路),針對這些通路可以找到打擊點,适用于多種癌症。這個理論有助于未來科學家針對不同患者的所有癌症基因設計特定的藥物治療。

二、免疫治療

癌症的複雜性決定了或許可以由免疫系統治療(腫瘤免疫治療),且該療法不會産生耐藥性。該療法由最早威廉·科利提出。

1)史蒂芬·羅森伯格将研究集中于免疫和淋巴細胞,寄希望于免疫系統能夠識别并攻擊癌細胞而不攻擊正常細胞——抗癌T細胞。從轉移性黑色素瘤患者體内取出一部分腫瘤,從中分離并提取免疫細胞,培養大量抗癌T細胞。

2)不同于其他人試圖激活免疫系統,吉姆·艾利森則認為存在某種機制(某種蛋白質)可能阻礙/約束了免疫系統攻擊癌細胞,如果去掉這些阻礙,那麼免疫系統能夠發揮作用,他研發出的yervoy可以量産。雖然免疫治療僅對小範圍的癌症有效(黑色素瘤和腎癌),但它提供了一種思路:将新基因植入T細胞(重新設計T細胞)使T細胞對癌細胞發揮作用,從而适用于所有癌症。

三、姑息治療

是否要告知晚期癌症患者他們的真實情況?讓他們盡量享受生命中的最後時刻。(It's treatable, not curable .)“姑息治療”最早開始于1960s,直到現今才逐漸被接受。痊愈有時是幫助人們尋找一個好的死亡方式。

四、預防與早檢查

研究者的重點從研發昂貴的新藥轉移到預防癌症。例如,1964年開始的戒煙運動,由于電視上存在大量香煙廣告,于是根據法律上的“公平原則”播出了相當量的戒煙廣告,最終使香煙廣告再也不出現在電視上;吸煙量下降,肺癌患病率相應下降。又如,肥胖與多種癌症的聯系,因此呼籲人們減肥。

但是,預防的局限性在于近40%的癌症發病原因尚處于未知。因此,科學家仍然緻力于尋找緻癌原因——流行病學研究。疫苗(病毒是宮頸癌、肝癌發病的主要因素,因此HPV疫苗被研發)、腸鏡檢查、乳房攝影術(年輕女性沒有益處且易出現假陽性)、基因檢測(在癌細胞出現之前檢測到基因變異)(家族遺傳性疾病是突破口,遺傳性乳腺癌BRCA基因)便于人們早預防、早治療。