1934年10月，中央紅軍從閩贛根據地出發開始長征。中共中央決定在中央蘇區設立中央分局、中華蘇維埃共和國中央政府辦事處和中央軍區，項英任中央分局書記和中央軍區司令員，陳毅任中央政府辦事處主任，統一領導閩浙贛蘇區的黨政軍工作。同時留下紅24師和10幾個獨立團及地方部隊共1.6萬人，還有傷病員3萬餘人，在蘇區堅持鬥争，并準備将來配合紅軍主力，在有利條件下進行反攻。項英由于受“左”傾錯誤的影響，沒有迅速地組織退卻和堅持遊擊戰，而是把留在蘇區的部隊全部集中起來，準備打大仗。他将許多小遊擊隊編入各獨立團，将出院的傷病員補充到紅24師，繼續同優勢敵人打陣地戰，使紅24師等部隊受到嚴重的損失。“圍剿”中央蘇區的國民黨軍隊得以不斷向蘇區腹地推進。11月下旬，中央蘇區的全部縣城和交通要道都被敵人控制。留在中央蘇區堅持鬥争的黨的高級幹部何叔衡、賀昌、阮嘯仙、毛澤覃、萬永誠、李賜凡、李天柱等相繼在戰鬥中犧牲，瞿秋自、劉伯堅被俘，不久 英勇就義。從12月起，敵人又對中央蘇區進行“清剿”，實行白色恐怖。

為徹底消滅紅軍，蔣介石軍隊和藍衣社别動隊每占領一地，就糾集卷土重來的豪紳地主、流氓惡棍組織“還鄉團”、“鏟共團”、“暗殺團”、“義勇隊”、“挨戶團”、“靖衛團”、“保安隊”、“搜山隊”等反動組織，對蘇區人民進行瘋狂地報複。蔣軍狂叫“大亂三天，大殺三年”，要“屋換石頭，人換種”，“斬草除根，誅家滅種”。在“甯可錯殺一千，不能錯放一個”的反動口号下，蔣軍在蘇區實行慘絕人寰的“殺光、燒光、搶光”的“三光”政策。誠如國民黨政府在報告書中所說，在“清剿”區内，“無不焚之居，無不伐之樹，無不殺之雞犬，無遺留之壯丁，闾閻不見炊煙，田野但聞鬼哭”。蔣軍肆意屠殺蘇區共産黨人及老百姓，其手段之殘忍，駭人聽聞。如挖心、剝皮、肢解、分屍、刀砍、碎割、懸梁、火燒、活埋、挖眼睛、割耳朵、穿鐵絲、割舌頭、破肚取腸、割乳挖胸、沉潭落井、打地雷公、釘丁字架、灌辣椒水等數十種酷刑。從3歲孩童到80歲老人，均不能幸免，不管男女老弱，均遭屠戮。有的嬰兒被蔣軍抓住2條小腳，活活撕成兩半。有的革命群衆被蔣軍用燒紅的鐵盒戴在頭上活活燒死。有的婦女被輪奸割乳，淩辱而死。比如，國民黨獨立33旅旅長黃振中率部殺害甯都、瑞金、于都、興國、廣昌、石城等縣達數萬人。國民黨江西保安3團團長歐陽江率部一個晚上屠殺500多名抗交糧食的瑞金武陽群衆，制造了“武陽血案”。瑞金菱角山一夜被活埋300多人，南門崗一次槍殺了500餘人，國民黨瑞金縣長鄒光亞在雲龍橋下一次集體屠殺了120餘人。瑞金竹馬崗被殺害的人數以千計。謝家祠和陳家祠被害群衆的屍體推積如山。

據統計，瑞金有18000人被屠殺；興國被害2142人，被捕6934人，逃亡3410人；于都被屠殺3000餘人，其中禾豐地區被保安團團長華品懋殺害的革命群衆達500餘人，沙心地區全家被殺絕的有37戶。贛縣田村被殺害94人，其中有14戶被殺絕；尋烏被殺害4520人，殺絕900餘戶；會昌被殺害972人；石城縣被屠殺的幹部和群衆576人；廣昌被殺害1000餘人；甯都有1442名幹部和3378名群衆死于蔣軍的屠刀之下；上猶縣被殺害的幹部達1466人，群衆658人。在蔣軍的血腥屠殺下，不少村莊被殺光，成了“無人村”、“血洗村”，屍骨遍野，血流成河。江西省吉安地區1933-1936年間人口從380萬下降到190萬，贛州地區被殺了300多萬，瑞金、興國兩縣80%人民被殺。其中有個地方叫千墳崗的，1934年紅軍長征後還鄉團半個月内在這一帶8個村殺了1000多人，此地因此得名。千墳崗附近的一個村莊，民國初期有1000多人，到1936年居然被殺得隻剩下8戶，現在才100多戶。當地至今到處可以看到國民黨軍隊燒毀房屋後的灰黑地基殘餘。

在大屠殺告一段落後，湖北有四個縣，安徽有五個縣，河南有三個縣幾乎人口滅絕，全成為廢墟。在殺戮最為慘重的天台山和老君山一帶，原本有6萬多人口，但到1934年年底，“整個地區隻剩下不到300個老人和幾個病弱的小孩”。八路軍著名将領徐海東的全家連同親屬、宗族被國民黨軍隊殺害了66口人，幾乎被滅了門。徐海東後來回憶說：“蔣介石曾下令一旦占領我的家鄉，姓徐的一個也不能留。……在句容集鎮，有一條街上，以前有許多蘇維埃合作社，人們安居樂業。如今一切已化為烏有，隻有幾個老年人苟延殘喘。他們領我們走到鎮外的一條山溝，隻見十七具半裸的年輕婦女屍體在光天化日之下橫七豎八地躺在那裡，她們都是遭強奸後被殺害的。我們都哭了。……我們無法置信中國人會對中國人犯下如此的罪行”。

遵義會議以後，中共中央書記處于1935年2月5日電示項英并中央分局，要求留在中央蘇區堅持鬥争的紅軍和地方武裝，立即改變組織形式與鬥争策略，在中央蘇區及其臨近蘇區，堅持遊擊戰争。中共中央指定項英、陳毅、賀昌等5人組成革命軍事委員會中央蘇區分會，任命項英為軍分會主席，統一指揮軍事鬥争。蘇區中央分局根據黨中央的指示，随即決定将紅24師等部隊分散到中央蘇區及其臨近地區開展遊擊戰争，實行由正規戰向遊擊戰的轉變。1935年3月，項英、陳毅、蔡會文、陳丕顯率領300餘人，突圍後到贛粵邊的油山地區，與先期到達的李樂天、楊尚奎會合，堅持遊擊戰争，确定了依靠群衆，堅持鬥争，積蓄力量，創造條件，迎接革命新高潮的新方針。敵人從叛徒口中得知中央分局的主要領導人在贛粵邊活動，曾三次“清剿”這一地區。陳毅在梅嶺彼圍二十餘日，生命安危系于一發，他寫下了“斷頭今日意如何？創業艱難百戰多。此去泉台招舊部，旌旗十萬斬閻羅”的豪邁詩篇，表達了他在險惡環境中革命到底的堅強決心。在群衆的支援和掩護下，部隊開展了艱苦的遊擊戰，至1937年，遊擊隊尚有300餘人。

中央蘇區的留守部隊在由正規戰向遊擊戰轉變後，逐步形成南方八省15個地區的紅軍遊擊隊。他們在中國共産黨的領導下，依靠當地的人民群衆，經過三年艱苦卓絕的鬥争，挫敗敵人的反複“清剿”，牽制大量的國民黨軍隊，在戰略上配合了紅軍主力長征，為中國革命作出了重大的貢獻。全國抗日戰争爆發後，南方八省的紅軍和遊擊隊，開始由國内革命戰争向抗日民族戰争的轉變，廣泛開展抗日民族統一戰線工作。他們與各地的國民黨當局進行了複雜的談判鬥争，迫使國民黨軍陸續停止對南方遊擊區的圍剿，勝利結束了三年遊擊戰争。後來，南方各地區的紅軍和遊擊隊，改編為國民革命軍新編第四軍，成為長江南北抗擊日軍侵略的主力。毛澤東高度評價南方各地的遊擊戰争，認為“這是我們和國民黨十年血戰的結果的一部分，是抗日民族革命戰争在南方各省的戰略支點”。

“民不畏死，奈何以死懼之？”國民黨的大屠殺不但未能吓退群衆，反而更加激化了人民和國民黨當局的矛盾。毛澤東在《星星之火，可以燎原》等文中分析道，國民黨統治集團企圖以血腥的屠殺政策對付昨天的同盟者——共産黨和革命群衆，來徹底撲滅革命的火焰，但這是辦不到的，結果隻能是适得其反。這種做法，必然使得一切改良主義的幻想歸于破滅，使得改良主義再也不能号召群衆了。留給群衆的，也就隻有重新奮起革命這一條路。屠殺主義，不過是“為淵驅魚，為鳥驅叢”而已。所以毛澤東堅定地指出：“如果我們認識了以上這些矛盾，就知道中國是處在怎樣一種皇皇不可終日的局面之下，處在怎樣一種混亂狀态之下。就知道反帝反軍閥反地主的革命高潮，是怎樣不可避免，而且是很快會要到來。中國是全國都布滿了幹柴，很快就會燃成烈火。”果不其然，國民黨政權不出15年就被它當年所屠殺的力量所推翻，最終未能逃脫覆滅的命運。