鼠家族把大惡熊看成它們的天敵。鼠奶奶每天都要跟它們講大惡熊吃老鼠的故事，賽娜鼠卻認為老鼠和熊可以成為朋友。一天晚上，賽娜來到地上世界，潛入一個熊家庭。被發現後，賽娜被熊父母捉拿，最後藏在垃圾桶裡。走之前，她拿走一顆熊寶寶掉的牙齒。
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艾特熊獨居在山中，家徒四壁，食不果腹。一天，餓得不行的艾特上街賣藝乞食，無人搭理他，最後還被警察沒收了行頭。艾特翻垃圾桶時，找到并想要吃掉賽娜。賽娜阻止了他，并告訴他哪裡有食物——熊家庭的地下倉庫。
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賽娜回到了底下鼠家庭，因為隻帶回了一顆牙而遭到牙醫的批評。門牙是老鼠最重要的東西，保證了它們能夠進食和發聲。老鼠的牙齒容易磨損，所以它們要堅硬的熊牙當作備用。賽娜不想成為牙醫，她隻喜歡畫畫。她的夢想遭到反對，牙醫勒令賽娜找回50顆熊牙齒。
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地上，精明的熊家庭裡，爸爸給孩子們售賣甜品弄壞孩子們的牙齒，熊媽媽則售賣新的熊牙齒。在地下倉庫偷吃甜品的艾特被熊爸爸發現，警察捉走艾特。賽娜出現在警車中，與艾特做交易：賽娜幫助艾特離開，艾特要幫她一個很大的忙。艾特答應。艾特出來後，幫助賽娜撬開了熊媽媽的店鋪，偷走了一袋牙齒。
賽娜回到鼠世界，牙醫們因為賽娜帶回來的牙齒驚喜不已。然而，前一天留在鼠世界的艾特被老鼠們發現，賽娜因為放艾特進來成為衆矢之的。賽娜隻能和艾特一起逃回地上，開走了熊爸爸的車。熊警察們和鼠警察們一路追蹤，最後被他們甩掉。
賽娜跟着艾特回到他家。艾特勉強答應讓賽娜留下來，但是賽娜住地下，他住地上。賽娜因為艾特的發出噪聲無法入睡，賽娜氣呼呼上去，看到艾特睡顔，花了一幅畫。晚上，賽娜夢到可怕的大惡熊，第二天醒來卻發現艾特在旁邊，艾特看到賽娜的畫，誇贊她是偉大的藝術家，并為她提供畫室。很快冬天到來，艾特感冒，賽娜在旁照顧她。兩人漸漸成為朋友。
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然而，鼠警察們和熊警察們沒有停止對賽娜和艾特的捉捕。賽娜和艾特為了隐藏蹤迹，把鼠爸爸那輛紅色的卡車用顔料換了顔色。但是，一個下雨天，雨水沖刷掉顔料，無意中把車送回了小鎮。熊警察和鼠警察通過顔料痕迹，找到山上。艾特躲進地窖，賽娜帶上面具，但最後都被捉。
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艾特被老鼠捉走，賽娜被熊捉走，它們不願意說出夥伴的行蹤，均被送上法庭。兩個種族都對對方有強烈的偏見。庭審過程中意外出現火災，賽娜留下來幫助熊法官，艾特救走幾隻鼠警察，它們用實際行動破除了大家的偏見。
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最後，賽娜和艾特生活在一起。
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這真的是一個很溫馨很溫暖的故事。即使是跨越種族，也不覺得突兀。好朋友本來也不應該因為不同而排斥，真的不同不是外在的表現形态，而在于内心。
