鼠家族把大惡熊看成它們的天敵。鼠奶奶每天都要跟它們講大惡熊吃老鼠的故事,賽娜鼠卻認為老鼠和熊可以成為朋友。一天晚上,賽娜來到地上世界,潛入一個熊家庭。被發現後,賽娜被熊父母捉拿,最後藏在垃圾桶裡。走之前,她拿走一顆熊寶寶掉的牙齒。

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艾特熊獨居在山中,家徒四壁,食不果腹。一天,餓得不行的艾特上街賣藝乞食,無人搭理他,最後還被警察沒收了行頭。艾特翻垃圾桶時,找到并想要吃掉賽娜。賽娜阻止了他,并告訴他哪裡有食物——熊家庭的地下倉庫。

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賽娜回到了底下鼠家庭,因為隻帶回了一顆牙而遭到牙醫的批評。門牙是老鼠最重要的東西,保證了它們能夠進食和發聲。老鼠的牙齒容易磨損,所以它們要堅硬的熊牙當作備用。賽娜不想成為牙醫,她隻喜歡畫畫。她的夢想遭到反對,牙醫勒令賽娜找回50顆熊牙齒。

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地上,精明的熊家庭裡,爸爸給孩子們售賣甜品弄壞孩子們的牙齒,熊媽媽則售賣新的熊牙齒。在地下倉庫偷吃甜品的艾特被熊爸爸發現,警察捉走艾特。賽娜出現在警車中,與艾特做交易:賽娜幫助艾特離開,艾特要幫她一個很大的忙。艾特答應。艾特出來後,幫助賽娜撬開了熊媽媽的店鋪,偷走了一袋牙齒。
賽娜回到鼠世界,牙醫們因為賽娜帶回來的牙齒驚喜不已。然而,前一天留在鼠世界的艾特被老鼠們發現,賽娜因為放艾特進來成為衆矢之的。賽娜隻能和艾特一起逃回地上,開走了熊爸爸的車。熊警察們和鼠警察們一路追蹤,最後被他們甩掉。
賽娜跟着艾特回到他家。艾特勉強答應讓賽娜留下來,但是賽娜住地下,他住地上。賽娜因為艾特的發出噪聲無法入睡,賽娜氣呼呼上去,看到艾特睡顔,花了一幅畫。晚上,賽娜夢到可怕的大惡熊,第二天醒來卻發現艾特在旁邊,艾特看到賽娜的畫,誇贊她是偉大的藝術家,并為她提供畫室。很快冬天到來,艾特感冒,賽娜在旁照顧她。兩人漸漸成為朋友。

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然而,鼠警察們和熊警察們沒有停止對賽娜和艾特的捉捕。賽娜和艾特為了隐藏蹤迹,把鼠爸爸那輛紅色的卡車用顔料換了顔色。但是,一個下雨天,雨水沖刷掉顔料,無意中把車送回了小鎮。熊警察和鼠警察通過顔料痕迹,找到山上。艾特躲進地窖,賽娜帶上面具,但最後都被捉。

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艾特被老鼠捉走,賽娜被熊捉走,它們不願意說出夥伴的行蹤,均被送上法庭。兩個種族都對對方有強烈的偏見。庭審過程中意外出現火災,賽娜留下來幫助熊法官,艾特救走幾隻鼠警察,它們用實際行動破除了大家的偏見。

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最後,賽娜和艾特生活在一起。

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這真的是一個很溫馨很溫暖的故事。即使是跨越種族,也不覺得突兀。好朋友本來也不應該因為不同而排斥,真的不同不是外在的表現形态,而在于内心。